细胞和基因治疗制造的自主或购买决策：对克服制造瓶颈和挑战的影响

2024 年 6 月 4 日星期二下午，BDO USA 的顾问召集了一批新兴生物制药公司的领导人，共同探讨先进疗法制造的“自主研发还是外购”决策。主持人 Stephen Orosz（BDO USA 旗下 BPTG BioProcess Technology Group 董事总经理）与 Heikki Jouttijärvi（Adverum Biotechnologies 制造和供应链管理高级副总裁）、Adam Haskett（Cargo Therapeutics 高级总监兼外部制造负责人）、David Fontana（Umoja Biopharma 首席业务和运营官）和 Brad Stewart（BDO USA 市场管理负责人兼国家生命科学负责人）共同主持了讨论。

三位小组成员是生产细胞和基因疗法 (CGT) 的公司的高管。Orosz 解释说，此类产品在成本、复杂性、质量和交货时间方面面临重大挑战——赞助商在决定是否外包或建立内部制造能力时都会考虑所有这些因素。财务影响可能需要在关键的公司里程碑与维持早期开发的充足资金之间取得平衡。

以经验说话

“当我在 Spark Therapeutics 工作时，”Orosz 说，“我们决定分开决策。我们将 AAV [腺相关病毒] 批量生产保留在公司内部，并从英国的 CDMO [合同制造和开发组织] 购买药品制造/灌装。当时，美国的 CGT 能力非常有限，我们希望有人在该领域有一些商业经验。”

“我通常从资金的角度来解决这个问题，”斯图尔特说。“我们面临的挑战是了解我们可以实现哪些科学和临床里程碑，以及如何以符合我们资本结构的方式为这些里程碑提供资金（同时保持我们在市场上的竞争优势）。”

Fontana 的公司生产 VivoVec 慢病毒载体，今年正在为两种新产品提交临床试验 (IND) 申请。他介绍了 Umoja 在科罗拉多州博尔德建立自己的制造工厂的理由。这始于想要完全拥有所涉及的复杂新技术的愿望。“我们的一位创始人曾在科罗拉多大学工作，博尔德有很多人才……我们是一家平台公司，我们希望通过合作来建立我们的投资组合。没有什么比合作伙伴说‘我可以把这个交给一家公司，在我们不得不投入自己的资源之前，这家公司可以帮我们完成临床试验’更好的了。”

Haskett 表示，他的公司采用外部制造方式来生产基于嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞的产品。但他之前曾在 Kite Pharma 工作，当时该公司选择内部生产 CAR-T 产品的病毒载体。“这是由降低产品成本的长期愿景、未来项目的平台协同效应以及与 Gilead 的合作所驱动的。”

Jouttijärvi 的大部分经验都与小分子有关，但他目前的公司正在开发一种基因治疗产品。“当你做某件事时，你会从错误中吸取教训，”他说。“我参与了将生产从欧洲转移到印度的工作，两年半后，我们意识到这是行不通的。我还参与了建立自有制造厂的工作，并意识到这不是我们的核心竞争力，购买这项服务更有意义。”

Orosz 提出风险管理是决策过程的重要组成部分。Stewart 表示，投资者在这里扮演着关键角色。他们寻找有能力的管理团队，并希望了解监管、临床和报销风险。资本风险是一项挑战。“较小的公司专注于部署资本以将产品推向市场。”临床试验本身的成本可能超过制造成本，时间表可能是一个限制因素。“‘我们需要内部掌握哪些技能，以便我们能够控制和满足我们的时间表？’当你将工作外包给第三方时，你会受到他们的日程安排的约束，而他们的日程安排很少能满足你的日程安排。”

“几个月前，”Fontana 说道，“我们计划将我们的一款产品推向亚洲。”尽管 Umoja 通常包装并运送最终产品，但有一个国家要求在当地进行灌装。“想象一下与 CDMO 合作扭转局面。”Umoja 能够在一个月内完成药物冻融研究，然后开发配方和工艺，并将必要的设备运送到接收组织。“在两个月内，我们回到正轨，总体计划没有出现重大问题。我认为 CDMO 不可能这么快就搞清楚这一点。”

Jouttijärvi 表示同意。“如果某件事对你来说具有战略重要性，那么如果你有能力和专业知识，那么在公司内部做这件事是值得的。”他补充说，赞助商和 CDMO 之间的战略协调很重要。“例如，你可以制定一个共享定价策略，这样你就可以获得改进的好处，并分享这些好处以增加价值——不仅是今天，而且是五年后。我们处于一个无法快速转换的行业，而且成本总是很高。这不是制造商品。”

Haskett 表示，创新是一些在 CGT 领域运营的 CDMO 的重点。“获取技术很重要，与之相关的经济效益也很重要。你也许能够通过里程碑或特许权使用费附带的许可将创新内部化。但通过 CDMO 合作伙伴获取技术可能更有利。自动化技术正在改进。许多新的 CDMO 都精通此类平台。”

“我考虑的是监管风险，”Orosz 警告说。“如果你真的要建一个设施，你就会接受第一次检查。你会一次又一次地接受检查，而且你没有历史记录。如果你去一家有监管检查历史的知名 CDMO，他们可能会免除 PAI [预批准检查] 要求。”

Jouttijärvi 表示：“如果质量没有融入到流程中，那么你就无法通过检查。纸面上的一切可能看起来都很好，而且你的审计也非常出色。但你必须在文化上与质量期望保持一致。”

“这就是问题的另一面，”Orosz 表示同意。“如果你从一开始就参与设施建设，那么你就能把事情做好。”

“这不仅涉及设施建设，还涉及质量体系建设、团队建设等，”哈斯凯特说道。“对于初创公司而言，所有这些都会分散产品开发的注意力。”这一因素凸显了与已具备所有基础设施的 CDMO 合作的价值。

Stewart 同意年轻公司需要专注于核心竞争力的观点。“即使从头开始建立质量管理体系，也需要很长时间。组建研发团队是公司最大的价值创造者，还是组建制造团队？这些都是关键的思考过程，因为你只能同时执行其中的一部分并取得成功。你必须按可执行的顺序排列它们。”

一位听众从洁净室建造商的角度发言，他指出，尽管初创公司需要发展核心竞争力，但他们也必须培养关键职能领域的专家。例如，如果初创公司没有代表质量、设施和相关职能的人员，那么安装生产能力就不会顺利。另一位与会者表示，初创公司在分析开发方面面临特别困难。“可能需要几个月的时间才能获得合格的检测结果。”

Jouttijärvi 强调了提前规划的必要性。“分析方法的认证和验证可能非常耗时。”与制造工艺一样，重要的是不要转移尚未准备好的东西。“如果工艺出现问题，不要尝试转移它。”